Rezistencia na lieky spôsobuje, že sa stávajú menej účinnými, resp. strácajú účinnosť úplne, čo môže vážne komplikovať liečbu. Navyše po tom, čo si organizmus vybudoval rezistenciu voči jednému lieku, môže byť rovnako rezistentný voči iným liekom v tej istej kategórii (tzv. krížová rezistencia, cross resistence), alebo určitému počtu rôznych liekov (tzv. viaclieková rezistencia, multidrug resistence). Rezistencia sa všeobecne objaví, keď ojedinelá mutácia počas množenia HIV spôsobí malú genetickú zmenu vo vírusovej RNA. To posúva HIV k menšej citlivosti voči účinkom antiretrovirálnych liekov.
Nakoľko vývoj liekov stále napreduje, aj lieky , ktoré sa neustále vyvíjajú zabezpečujú, aby rezistencia na liečbu bola čo najmenšia, resp. nulová. Nakoľko ak začne stúpať vírusová nálož a klesať počet CD4 buniek pre lekára je to znak, že Vaša liečba je neúčinná. Lekár vhodným spôsobom zmení Vašu liečbu, tak aby sa znova stala účinná a vírus HIV bol potlačený na minimum. Váš ošetrujúci lekár sa Vám snaží poskytnúť vždy najlepšie informácie o priebehu Vašej liečby.